L’hérédité épigénétique, un changement de paradigme ? (II)

Béatrice de Montera, IHPST, Université Paris I Panthéon-Sorbonne

Vers une refonte épistémologique de l’hérédité à l’aune du déterminisme épigénétique

Dans la seconde partie de cette étude interdisciplinaire nous proposons une analyse d’épistémologie « embarquée » dans le laboratoire, c’est-à-dire qui se situe à la fois à l’intérieur du contexte de production des connaissances et à la fois en retrait de celles-ci dans les moments nécessaires d’analyse des normes issues des résultats scientifiques. Une telle perspective épistémologique permet d’analyser d’un point de vue épistémologique les interprétations en faveur du déterminisme épigénétique ou génétique pour expliquer la plasticité du phénotype, et d’établir le lien conceptuel entre la diversification des phénotypes, la plasticité épigénétique et l’adaptabilité qu’elle est supposée induire. Cette deuxième partie épistémologique aura pour but d’analyser la portée d’un déterminisme épigénétique en vue du projet de définition d’une hérédité plus large.

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        Approche de phénoménologie empirique des faits techniques et anthropologiques

Par « phénoménologie technique[1] », Gaston Bachelard (32) entend une analyse du mode de production des phénomènes, ce qui constitue une extension de la phénoménologie puisque l’on ajoute à l’analyse du concept, l’analyse des conditions de son application. Bachelard prône aussi un « matérialisme technique » (33) qui n’intègre pas seulement à l’analyse la stratégie méthodologique employée mais aussi les « méthodes » comme autant de composantes des conditions subjectives qui président aux processus expérimentaux.

Anne Fagot-Largeault d’autre part, a développé une méthode de phénoménologie empirique qu’elle a appliquée avec succès en épistémologie de la médecine (34). Grâce à une analyse précise de l’utilisation du naturalisme en épistémologie et en éthique des sciences, elle a notamment proposé l’utilisation en science de régulations naturelles observables d’une manière qui soit compatible avec l’exercice de la volonté et de la liberté humaines (35,36).

Empruntant ce chemin épistémologique, nous défendons quant à nous la possibilité d’une approche transdisciplinaire en biologie, qui puisse inclure non seulement la subjectivité inhérente aux méthodes, mais également à toutes les « sécrétions » qui émanent du processus de production, comprenant aussi bien les pensées, émotions, censures de l’homme de laboratoire que ses inventions biotechnologiques. Nous proposons donc une phénoménologie empirique pour laquelle il n’y a pas d’opposition entre pratiques sociales et pratiques scientifiques, mais une circulation nécessaire entre elles pour alimenter le moteur de la recherche. Cette phénoménologie est dédiée à la biologie, elle s’applique donc aux matériaux techniques et biologiques comme à tout le matériau anthropologique qui les entoure (37).

L’apport des résultats expérimentaux dans l’analyse épistémologique

Nous posons comme principe préalable à notre cadre de travail que les questions scientifiques ne viennent pas uniquement du contexte socio-culturel, même si les politiques de recherche et les modes économiques ont formaté les modes de production de la recherche au tournant du XIX^e et du XX^e siècle (3). En effet, il y a une dynamique propre à la recherche où les questions peuvent surgir du microcontexte du laboratoire et ne se réduisent pas à l’injonction de chercher dans une direction.

Dans notre stratégie de phénoménologie empirique, lorsque nous analyserons donc ce que nous appelons les « sécrétions » techniques et anthropologiques du processus de production du savoir sur la question de l’hérédité épigénétique, nous ne serons pas à même de produire de critères du vrai et du faux. Pour autant, nous proposons que l’inclusion du rôle de l’intuition et de l’analyse épistémologique du matériau hétérogène de la recherche en biologie est le moyen le plus sûr de percevoir le processus créatif de la recherche en train de se faire. Si l’apport des résultats de la recherche en biologie permet la circulation entre pratiques sociales et scientifiques, c’est parce que les « sécrétions » de la science sont ultimement un objet philosophique (38).

Mais en quoi l’apport des résultats expérimentaux dans l’analyse épistémologique constitue-t-il un plus pour une recherche interdisciplinaire telle que la nôtre ? La science épigénétique peut sécréter une normativité pendant les expériences, comme par exemple lors de l’émergence de « normes de réaction » (27), qui ne pourra être analysée en profondeur que par un point de vue philosophique. Le principal rôle de l’épistémologie sera d’analyser cette normativité et de définir de nouveaux domaines d’objets scientifiques (39). Au cours du processus de redéfinition des objets scientifiques, ces objets deviennent un assemblage entre science et épistémologie et on peut ainsi travailler à la délimitation de la (nouvelle) rationalité scientifique à l’œuvre. Cette réorganisation de la connaissance et des lieux (topos) de la co-création interdisciplinaire, nous avons choisi donc de la fonder sur une « transrationalité phénoménologique[2]. »

Pour résumer ce qui précède, on peut donc dire que la phénoménologie empirique permet une circulation entre les différents territoires du savoir et qu’il existe une possibilité méthodologique d’utiliser les régulations observées en biologie pour choisir parmi les interprétations lesquelles sont les plus pertinentes, c’est-à-dire passent l’épreuve de la réalité.

Les références à l’identité et à l’individuation

Les caractéristiques des processus épigénétiques sont la métastabilité, la plasticité, et la réversibilité (26). Au moment du changement de paradigme de l’hérédité, une question se pose d’un point de vue épistémologique : pourquoi expliquer la plasticité du phénotype par des processus épigénétiques héritables et potentiellement réversibles (9) plutôt que par la variabilité génétique ? A travers cette question, il s’agit de comprendre en quoi des processus épigénétiques flexibles (plastiques et réversibles en fonction de l’environnement) peuvent aider conceptuellement à comprendre les bases biologiques de la transmission d’une identité individuelle.

Relativement à la première question, nous faisons l’hypothèse de la transmission non pas d’une identité au sens d’une essence immuable mais d’un espace de variations à l’intérieur de certaines limites. Nous nous appuyons ici sur notre travail d’analyse épistémologique de l’ontologie des êtres clonés (40). Les clones peuvent être physiquement déphasés au cours de la dynamique d’évènements présidant au développement in utero et donc différents des êtres issus de la reproduction sexuée. Si la technique du transfert de noyau est à l’origine au cours de ses étapes d’un déphasage ou d’une certaine instabilité, les clones sont alors également différents de l’individu donneur. La différence induite par le procédé de clonage peut s’expliquer en termes de création d’une variation dans la transmission d’une identité comme nous l’avons déjà explicité (41).

La référence à la conception aristotélicienne de l’être comme substance hylémorphique, matière informée par une essence (forme), est éclairante pour poser les termes du problème. L’eidos, ou forme, est ce qui informe la matière commune au monde vivant et aux choses inertes et exprime le fond ontologique des choses, ce qui les fait être ce qu’elles sont et pas autre chose. Le génos exprime en même temps que la conservation d’une forme organique, un espace de déploiement des contraires. Il est donc possible de réinterpréter ces concepts aristotéliciens de façon opératoire en suivant le travail de Pierre Pellegrin (42) en proposant comme cadre conceptuel de la transmission héréditaire, à la fois l’eidos comme « modèle qui se transmet dans la génération » et qui fait l’identité individuelle et le génos comme « type transmissible qui caractérise l’espèce » et qui comprend la contrariété, donc une certaine flexibilité. La question est alors de savoir où se situe la contrariété et quel degré d’opposition ou de différence peut supporter le génos. Dans l’hypothèse où le clonage perturbe la transmission de l’identité génétique et l’épigenèse, il pourrait en effet induire une variation dans l’essence de l’être individuel, dans ce qui fait qu’il est ce qu’il est et aboutir à un être cloné dont l’identité biologique, serait alors essentiellement différente de celle du donneur, même si cette différence reste dans les limites d’une fenêtre de variation compatible avec la survie.

Si les concepts aristotéliciens peuvent être opératoires pour comprendre l’importance d’une différence essentielle, ils ne permettent toutefois pas de relier l’identité d’un individu créé à son processus de genèse ou individuation. Pour Simondon, l’individu véritable est le système de toutes les phases issues de l’opération d’« individuation » et on ne peut le considérer à part de l’ensemble dans lequel s’opère sa genèse (43). La conception simondienne dépasse donc la notion d’identité individuelle caractérisée par la permanence face au changement, en incluant le mode de venue à l’être et le devenir de l’individu. De ce point de vue, on peut proposer que les clones seraient des êtres nouveaux déterminés en partie par le mode par lequel ils ont été produits (impact du milieu d’individuation : technique, maternel, environnemental), ce qui permettrait de les regrouper sous une identité ontologiquement différente (40). Nous les avons définis à l’issue de nos travaux de biologie et d’épistémologie comme des « variants épigénétiques. » (44)

Temporalité et spatialité épigénétiques

Les résultats expérimentaux établis à partir d’êtres vivants identiques génétiquement nous aident à établir une définition négative du rôle de l’hérédité épigénétique, par la délimitation en creux de ce qu’elle est grâce à l’élimination de ce qu’elle n’est pas : la variabilité génétique. L’analyse épistémologique des caractéristiques spécifiques de l’épigénétique telles que l’échelle de temps et la spatialité qui caractérisent son action décrite dans la littérature, contribuent en revanche à donner une définition positive de l’hérédité épigénétique.

Pour définir la temporalité, la spatialité et la causalité à l’œuvre dans l’hérédité épigénétique, il faut caractériser le sens et la portée symbolique d’une échelle de temps de réaction très rapide et en même temps d’une échelle de temps d’hérédité qui est de durée intermédiaire, c’est-à-dire de quelques générations. On observe que la temporalité de l’hérédité épigénétique est intermédiaire, située entre celle, courte, des réactions transitoires ou non transmissibles qui n’agissent que le temps d’une vie, et celle, longue, de l’hérédité génétique que l’on analyse à l’échelle des temps géologiques.

La caractérisation de la temporalité et de la topologie des processus épigénétiques doit tenir compte des résultats d’écologie comportementale où l’on attend l’identification de variations épigénétiques qui sont caractéristiques d’un tissu donné (i.e. tissu-spécifiques) et touchant plusieurs fonctions en lien avec l’induction d’un nouveau phénotype comportemental. Nous proposons de définir la topologie des processus épigénétiques également grâce à l’analyse du mode d’action à la fois tissu-spécifique et multiloci des modifications (27). En effet, à l’inverse des variations génétiques, les modifications épigénétiques peuvent agir par vague, comme par exemple lors de la méthylation d’une région du génome touchant de multiples loci sans qu’il n’y ait nécessairement de lien fonctionnel entre eux. Par ailleurs, les marques épigénétiques apposées au cours du développement de l’individu sont à la source de la différenciation fonctionnelle des cellules en tissus spécialisés. Ces modifications sont spécifiques de chaque tissu car elles en déterminent l’identité fonctionnelle.

Nous pouvons dès lors nous demander ce que peut signifier en termes à la fois méthodologique et symbolique, une causalité réversible et une flexibilité déterminante. La finalité de cette recherche est donc bien de tendre vers une nouvelle approche de l’hérédité et de l’identité biologique à l’aune de ce que nous aura appris l’héritabilité épigénétique en termes de flexibilité et de plasticité.

 Diversification des phénotypes, plasticité et adaptabilité induite

Pour expliquer la genèse des phénotypes au cours de l’évolution, Conrad Waddington a proposé le concept de canalisation et représenté son modèle sous la forme imagée d’un « paysage épigénétique » dans lequel sont présents l’embryon, symbolisé par une bille et les différentes trajectoires (comprenant les destins cellulaires) possibles ou canaux, susceptibles d’être empruntés au cours de la différenciation sous l’influence de réseaux de gènes potentiellement modifiables et réversibles (19). La canalisation peut contribuer à déterminer un phénotype donné, ou des phénotypes très proches, y compris pour des individus ayant des génotypes différents dans des environnements différents. Il s’agit de modes d’intégration d’une synthèse entre génome et environnement qui est réactualisée en fonction des contraintes développementales. Cela a pour conséquence l’hypothèse de l’existence d’une variabilité génétique phénotypiquement silencieuse impliquée dans la création possible de nouveaux phénotypes. Le stress ou simplement un évènement nouveau dans l’environnement peut rompre le pouvoir tampon de la canalisation. Celui-ci a théoriquement pour effet le réveil des variations génétiques cachées et la création de variations phénotypiques (ce qui augmenterait la capacité évolutive d’une population) (45).

Afin d’établir le lien conceptuel entre la diversification des phénotypes et l’adaptabilité induite, il convient d’abord de faire des distinctions conceptuelles entre la notion de canalisation et celle de robustesse. Alors que la canalisation, comme nous l’avons vu, correspond à la mise en place pendant la période de plasticité développementale de déterminants (génétiques ou épigénétiques) qui peuvent avoir un impact phénotypique à long terme, la robustesse correspond, une fois le phénotype déterminé, au maintien de fonctions spécifiques du système malgré des perturbations, ce qui peut occasionner un changement de mode de fonctionnement (46). Il est important de distinguer les cas où le phénotype demeure inexpliqué et analyser de cette façon les raisons pour lesquelles les chercheurs se prononcent soit en faveur de  l’hypothèse de l’hérédité de caractères génétiques cachés (canalisation génétique et mécanismes de robustesse), soit en faveur de celle d’un déterminisme épigénétique (canalisation épigénétique).

L’émergence de nouveaux caractères phénotypiques qu’ils soient canalisés ou non, a été expliquée ces dix dernières années par l’action conjointe de protéines chaperonnes (Hsp90 notamment), du génotype, des conditions environnementales et de la variabilité génétique masquée (47,48). Pourtant, un certain nombre de conclusions d’études menées sur le rôle de Hsp90 dans la diversification des phénotypes relativise le rôle de la variabilité génétique et laisse la place à d’autres processus pouvant expliquer la canalisation ou la décanalisation tels que des variations épigénétiques ou une mutagénèse liée aux transposons (49). Sollars et al. plaident par exemple pour une réévaluation du concept de canalisation en proposant un modèle de canalisation épigénétique où la réduction des niveaux de Hsp90 en réponse à un stress environnemental, induit un « effet chromatine immédiat » et ne nécessite pas de recours à la sélection évolutive de variations génétiques sous-jacentes (50).

Suite aux résultats de Sollars et al.et aux nôtres sur la plasticité épigénétique des clones (44), nous faisons donc l’hypothèse que suite au développement in utero, le phénotype initial va continuer d’être influencé par les contraintes liées à l’environnement par le biais de mécanismes épigénétiques. Les épiallèles dits métastables sont des allèles exprimés de façon variable chez des individus identiques génétiquement en raison de modifications épigénétiques au cours du développement. Ces épiallèles métastables induiraient une sensibilité accrue aux influences environnementales (51). Ainsi, lors de l’étude des variations épigénétiques héritables, on ne pourra parler de réponse adaptative que si l’expression d’un gène est modifiée de façon tissu-spécifique en réponse à un changement de l’environnement (52).

Pour caractériser la plasticité épigénétique, nous pouvons donc nous référer au cadre épistémologique utilisé pour caractériser les clones, et proposer le principe qu’à génotype égal ou non, les individus ont une marge de flexibilité et d’adaptation non visible mais qui se révèle lors de l’application de contraintes nouvelles dans le microenvironnement. A ce titre, on pourra analyser l’opposition entre une certaine rigidité de la transmission générationnelle génétique et la plasticité de l’ontogenèse issue des découvertes en épigénétique. En effet, le déterminisme épigénétique s’avère posséder des caractéristiques qui à la fois génèrent de la flexibilité, puisque les processus sont plastiques, c’est-à-dire variables dans une fenêtre définie, et de la détermination spatio-temporelle puisque les profils de régulation sont spécifiques des tissus et du stade de différenciation des cellules. Nous sommes donc face au paradoxe d’une flexibilité déterminante et adaptable d’un point de vue évolutif.

Bergson avait déjà noté l’ambiguïté du mot adaptation dans L’Évolution créatrice en montrant que le discours passe insensiblement d’une conception de l’adaptation passive, par exemple lorsqu’on dit que la matière « reçoit une empreinte », à conception de l’adaptation active lorsqu’on dit que la matière « réagit activement[3]. » Cette flexibilité des processus épigénétiques et la marge d’adaptation qui lui est corrélative, nous l’appellerons donc « adaptabilité ». En effet, elle n’est pas un processus d’adaptation continu, linéaire et passif, mais une potentialité qui se révèle en fonction de certaines modifications épigénétiques (on parle d’ailleurs de « marques épigénétiques » ou d’ « empreinte génomique[4] ») et à la faveur de certaines conditions environnementales.

Causalité, épigénétique et métaphysique

Afin de montrer le changement conceptuel impliqué dans le choix de l’explication épigénétique de la formation du phénotype, il convient notamment de déterminer, dans le sillage des travaux de Matteo Mameli (8), C. Kenneth Waters (53) et Michel Morange (20), si, selon leurs caractéristiques, les processus épigénétiques en jeu dans la genèse du phénotype impliquent une redéfinition de l’hérédité au sens large et une analyse particulière du type de causalité impliqué. Comme le démontre C. K. Waters en effet, la notion de causalité utilisée en biologie du développement n’est pas la même que celle qui est utilisée en génétique (53). Alors que la causalité génétique est une causalité qui souligne un certain déterminisme à l’œuvre au cœur des processus cellulaires (causalité mécanique en quelque sorte), la causalité en biologie du développement est plus souple car la détermination des évènements implique différents paramètres. Il s’agit plutôt de déterminer le paramètre qui cause réellement un effet parmi les autres (la condition déclenchante en quelque sorte).

Peut-on dès lors rapprocher le déterminisme épigénétique de la causalité en biologie du développement ? Comme nous l’avons vu en examinant leurs caractéristiques spatiales et temporelles, les modifications épigénétiques peuvent avoir lieu par vague, touchant de multiples loci sans qu’il y ait nécessairement de lien fonctionnel entre eux. Ils peuvent à la fois être transmissibles de cellule à cellule, voire d’un organisme à l’autre, tout en restant à tout moment réversibles. Leur impact sur le phénotype peut être nul ou au contraire majeur. En cela, elles sont donc métastables. Pour faire un parallèle avec L’Évolution créatrice de Bergson, on peut ici se référer au premier chapitre de l’œuvre dans lequel l’auteur analyse les différents courants de pensée traitant de la notion d’hérédité et dont le spectre s’étend du Darwinisme au néo-lamarckisme, du mécanisme au finalisme. Suivant la méthode d’analyse de Bergson, nous pensons que le déterminisme épigénétique ne relève ni du mécanisme ni du finalisme. Dépassant tous ces clivages, ses caractéristiques propres permettent également de comprendre les insuffisances des thèses existantes. On peut en effet à la fois dire que les variations épigénétiques sont les variations « insensibles » de Darwin et ajouter qu’elles attendent l’effet de l’environnement pour pouvoir être bénéfiques pour l’organisme tout en arrivant à se maintenir à travers les divisions et à travers l’empreinte génomique. Mais on peut aussi dire qu’elles peuvent être des variations « brusques » tout en maintenant ou non les fonctions importantes de l’organisme. Les variations épigénétiques peuvent en effet être silencieuses du point de vue du phénotype, participer à une modification du phénotype en cas d’influence environnementale ou être brusques lorsqu’elles sont liées à un évènement de transposition qui perturbe par exemple localement toute la région touchée. Enfin, elles peuvent avoir dans certains cas un impact majeur sur le phénotype[5]. Pourtant dans tous ces cas, il ne s’agit pas d’un rapport de causalité classique comme lorsque l’on parle d’une maladie génétique, mais plutôt d’une corrélation entre une empreinte épigénétique et une occasion environnementale. Bergson parle lui-même d’une causalité qui n’en est pas une à proprement parler au sujet de l’hérédité, et y voit plutôt l’expression d’une « occasion », « entre déclenchement et déroulement », qui « n’explique pas l’effet[6]. » Un autre rapprochement entre la critique de Bergson et l’analyse des caractéristiques épigénétiques est possible au sujet de la question de la spécificité des variations. Comme le dit Bergson, ce qu’il appelle l’« effort » pour s’adapter doit concerner une espèce et non un individu[7]. Or il est démontré que les modifications épigénétiques sont « espèce-spécifiques », c’est-à-dire spécifiques dans leur répartition et leur dynamique à une espèce donnée. On ne peut donc que rappeler, comme le fait Bergson, « l’obligation de suivre les savants » et de discuter des résultats avec eux[8], avant d’utiliser des concepts philosophiques trop souvent inadaptés à la réalité biologique.

En suivant Michel Morange, il convient dès lors de se demander si trancher entre la part de la variabilité génétique cachée et un déterminisme épigénétique pour expliquer le phénotype d’un individu est une question qui relève de l’ontologie et/ou de la métaphysique (54) et d’analyser en conséquence la démarche qui consiste à vouloir établir une hérédité inclusive « augmentée », c’est-à-dire une hérédité incluant toutes les composantes non génétiques au risque d’une complexité dont il pourrait être difficile de rendre compte rationnellement.

Selon Bergson, « un des objets de la métaphysique est d’opérer des différenciations et des intégrations qualitatives[9] » et non de partir de concepts aux contours arrêtés. Cela n’est possible qu’à la faveur d’une libération de l’intuition, entendue comme procédé qui permet de suivre ce qui est mouvant. Sans pour autant considérer que l’effort pour s’adapter aux conditions extérieures suppose « un principe interne et psychologique de développement[10] », nous proposons dans cette étude un exercice de pensée qui suit la volonté de faire un pont entre pensée scientifique et pensée métaphysique. Nous avons ainsi pu proposer les concepts fluides de plasticité épigénétique et adaptabilité, au plus proche de la science en train de se faire et donc en mouvement.

Conclusion

La finalité de cette étude est de tester l’hypothèse que le déterminisme épigénétique, par sa flexibilité et sa réactivité aux changements de l’environnement, constitue le moteur principal du changement de paradigme de l’hérédité. Pour poser les premiers jalons dans cette voie, nous défendons ici la thèse du rôle d’un déterminisme épigénétique dans l’induction de la plasticité et de l’adaptabilité. Cette étude interdisciplinaire mêle des références expérimentales et conceptuelles issues de disciplines éloignées. Cette diversification des voies d’entrée sur un même sujet correspond à une pratique interdisciplinaire que nous avons déjà utilisée dans nos travaux sur la caractérisation scientifique et philosophique des clones (41,44,55). Nous pensons, suivant en cela Descartes[11] mais aussi Bergson et la méthode de recoupement de lignes de faits, que les voies qui mènent à la vérité sont plurielles et de ce fait complémentaires.

La perspective de recherche interdisciplinaire comprenant les résultats des études d’épigénétique écologique et une étude épistémologique permet, grâce à une méthodologie transversale phénoménologique, d’analyser les faits techniques et sociaux qui constituent de fait le matériau anthropologique de la recherche scientifique[12]. Dans la première partie, plus scientifique, nous présentons les composantes épigénétique et écologique de l’hérédité non génétique. L’étude de ces composantes est rendue possible par une approche méthodologique interdisciplinaire en biologie, l’approche d’épigénétique écologique. Dans la partie d’analyse épistémologique des résultats scientifiques, nous testons notre hypothèse générale grâce à analyse conceptuelle de la définition du déterminisme et de l’héritabilité épigénétique en vue d’une refonte épistémologique de l’hérédité à l’aune de la temporalité, de la causalité et de la topologie du déterminisme épigénétique. Cela nous permet de définir des « concepts fluides » correspondant à l’apport de l’épigénétique pour les problématiques de l’identité et de l’hérédité : les concepts de plasticité et d’adaptabilité.

Notre choix de la composante épigénétique de l’hérédité non génétique ne constitue pas une remise en cause de l’hérédité génétique mais une « augmentation complexe » de la conception générale de l’hérédité (27). Le paradigme épigénétique et son apport pour rendre compte de raisons explicatives flexibles et diverses des phénomènes transmissibles de la vie, nous semble plus compatible avec une vision de l’évolution qui cherche aujourd’hui à refléter « la complexité changeante des circonstances de la vie » (4). Cela nous semble également rejoindre, par un autre chemin, le même objectif que la métaphysique de Bergson qui se proposait d’utiliser l’esprit pour produire « des concepts fluides, capables de suivre la réalité dans toutes ses sinuosités et d’adopter le mouvement même de la vie intérieure des choses[13] » (56). Nous espérons ainsi ouvrir la voie à des recherches sur l’ « hérédité flexible » et sur ces composants héritables et hétérogènes issus de toutes les sources d’hérédité et que l’on pourrait réunir sous la dénomination de « variant » ou « covariant ».

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