L’hérédité épigénétique, un changement de paradigme ? (I)

Béatrice de Montera, IHPST, Université Paris 1 Panthéon-Sorbonne

Introduction

            L’hérédité renvoie de façon intuitive aux notions d’héritage et de transmission. L’héritage de ce qui est profondément ancré en nous et nous vient de nos ascendants. La transmission de ce que nous sommes ou avons acquis à nos descendants. Depuis le XIX^e siècle et la théorie de la sélection naturelle darwinienne, le concept d’hérédité a subi différentes évolutions en miroir de l’évolution industrielle et économique et des progrès techniques dans les sciences du vivant. La fin du XX^e siècle voit resurgir une conception plus « molle » de l’hérédité[1], celle des caractères qui, s’ils peuvent être transmis aux générations suivantes, ne suivent pas les lois mendéliennes de la transmission génétique.

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L’épigénétique est l’étude de l’ensemble des processus qui président à la régulation de l’expression des gènes sans modifier la séquence d’ADN. Notre hypothèse épistémologique consiste à dire que parmi les composantes de cette hérédité appelée non génétique, définie comme la somme des phénomènes héritables issus de l’effet du comportement parental, et de variations épigénétiques, écologiques et culturelles, les variations épigénétiques sont celles qui sont susceptibles d’induire l’évolution conceptuelle la plus importante dans la définition et la signification de l’hérédité. Nous soutiendrons la thèse selon laquelle l’« adaptabilité » du phénotype à un environnement hétérogène vient de la plasticité des modes de régulation des gènes, c’est-à-dire d’une « plasticité épigénétique. » L’épigénétique est en effet le mode de variation non génétique qui permet d’étudier l’adaptation d’un phénotype à un environnement changeant et ainsi de s’inscrire dans un cadre d’étude d’épigénétique écologique. L’épigénétique écologique permet ainsi de répondre à deux questions :

– Dans quelle mesure une variation épigénétique affecte-t-elle les caractères écologiques de manière durable ?

– Dans quelle mesure un stress biotique ou abiotique[2] induit-il des variations épigénétiques transmissibles ?

Notre étude se situe à l’interface de la biologie et de la philosophie de la biologie. Profitant en effet de la disponibilité croissante de données issues de la génomique et de la biologie moléculaire pour l’étude des processus épigénétiques du génome que l’on appelle l’épigénome, nous ferons un bilan scientifique sur la diversité phénotypique (physiologique et comportementale) liée à des variations épigénétiques sous l’influence de stimuli environnementaux et sur le caractère héritable de ces variations. D’autre part, nous mènerons une analyse épistémologique pour analyser les caractéristiques de l’hérédité épigénétique. Pour cela, nous utiliserons une approche de phénoménologie empirique qui analyse le matériau de la recherche tant technique qu’anthropologique. Dans le cadre d’une recherche interdisciplinaire, nous utiliserons le contexte du changement paradigmatique initié par l’épigénétique pour proposer un travail de définition des caractéristiques temporelle, spatiale et causale de l’hérédité épigénétique et sa portée pour la question de l’identité biologique de l’individu. Nous verrons également dans quelle mesure la méthode bergsonienne et la critique qu’il initie envers les différents courants de pensée qui ont pour objet l’hérédité laissaient déjà entrevoir l’apparition d’un concept d’hérédité plus flexible. Nous proposerons enfin que l’hérédité épigénétique soit basée sur les concepts de plasticité épigénétique et d’adaptabilité.

Contexte historique et scientifique du sujet

Évolution du paradigme de l’hérédité

Au tournant du XX^e siècle, on assiste à une évolution majeure du concept d’hérédité. On passe en effet d’un concept d’ hérédité « molle », qui est historique dans le sens où elle est narrative, en continuité avec la vie, le comportement des individus et leur environnement, à celui d’une hérédité « dure » caractérisée par une différence nette entre le génotype (la « vraie » variation) et le phénotype (les fluctuations liées au milieu) (1,2). A partir de 1900, apparaît une conception anhistorique de l’hérédité (3,4), qui devient génétique au sens où elle constitue une entité intrinsèque aux êtres vivants séparés et traitables de manière rationnelle. L’hérédité génétique devient de ce fait plus strictement scientifique. Cette nouvelle biologie dans les années 1900, en s’appuyant sur la mondialisation des techniques industrielles, va permettre l’expérimentation sur le vivant à grande échelle. Les chromosomes visualisés pour la première fois en 1878 par Walther Flemming (5) sont associés par Thomas Hunt Morgan aux lois de l’hérédité en 1910. Cette combinaison fera naître la théorie structurale et chromosomique de l’hérédité (6). Cette théorie de l’hérédité deviendra elle-même théorie moléculaire à partir de la découverte de la double hélice de l’ADN en 1953 (7).

Le très large succès au cours du XX^e siècle de l’étude de l’hérédité des caractères génétiques a laissé dans l’ombre la possibilité d’autres mécanismes de l’hérédité (8-10). Comment expliquer alors qu’un concept d’hérédité qui avait été coupé depuis près d’un siècle des transmissions culturelles, de l’histoire corporelle et de l’influence environnementale, puisse très récemment faire l’objet d’un projet de refondation dans le but de lui adjoindre une « hérédité non génétique » (8,11,12) ?

Une première explication de la réhabilitation d’une hérédité non génétique réside dans une évolution technologique, celle de l’arrivée dans les années 1990 de techniques d’analyses du génome à grande échelle (“genome-wide”) (13) et de séquençage de génomes entiers permettant de révéler de nombreuses variations héritables pour la descendance que l’on ne parvient pas à expliquer de manière satisfaisante par le modèle de transmission génétique de l’information (10,14). De plus, cette hérédité non génétique peut induire une évolution adaptative en peu de temps, ce qui ne correspond pas à la temporalité génétique. D’autre part, des contextes environnementaux au sens large (écologiques ou sociaux) peuvent par leurs effets, masquer la contribution de la variabilité génétique en s’y ajoutant (8,10).

Une autre évolution, cette fois conceptuelle et stratégique qui peut expliquer le bouleversement du paradigme de l’hérédité génétique réside dans le développement de ce que l’on appelle l’épigénétique à la fin des années 1990 et au début des années 2000 (15). Le paradigme qui tombe alors est celui de la réversibilité de la différentiation cellulaire démontrée par l’existence d’animaux clonés[3] issus de cellules somatiques sans recours à la fécondation sexuée (16-18). L’épigénétique fait suite à la théorie plus générale de l’épigenèse de Conrad Waddington qui, au sujet du développement, portait plus particulièrement sur « l’étude des liens de causalité entre le génotype et le phénotype[4] » (19). La science épigénétique moderne s’appuie quant à elle sur la biologie moléculaire et la génomique et consiste en l’étude des processus qui régulent l’expression des gènes sans altérer la séquence de l’ADN, donc le génotype. Les questions que soulèvent le développement de l’épigénétique à la fin des années 90 sont celle du déterminisme de la différentiation fonctionnelle des cellules qui composent le vivant à partir d’un même génotype, celle de la plasticité des processus de différentiation en réponse aux fluctuations de l’environnement biotique ou abiotique, et celle de la réversibilité de ces modes de régulation et leur héritabilité. L’étude des variations épigénétiques va notamment permettre de renouveler l’étude de la plasticité phénotypique en travaillant à génotype égal, en permettant d’analyser et de caractériser l’identité biologique de l’individu en mettant pour la première fois les variations génétiques entre parenthèses (20,21).

Choix de l’étude du déterminisme et de l’héritabilité épigénétiques

Les variations épigénétiques peuvent être transitoires ou stables à travers les divisions cellulaires et parfois la méiose[5]. Elles comprennent donc des phénomènes transmissibles et non transmissibles à la descendance. Du point de vue de la génétique quantitative, les processus épigénétiques qui sont héritables et participent donc à la formation du phénotype des descendants, constituent un « épigénotype » (22). Parmi les variations non génétiques héritables qui ont un effet sur le phénotype, les variations épigénétiques sont celles qui sont à la fois les plus proches des variations génétiques dans leur mode d’étude et celles qui sont susceptibles d’induire, à notre sens, l’évolution conceptuelle la plus importante dans la définition et la signification de l’hérédité, notamment par la flexibilité des mécanismes qui les caractérisent. Les mécanismes épigénétiques apportent un niveau supplémentaire de compréhension de la régulation de l’expression des gènes et des effets de cette régulation sur l’organisme tout en ayant des modes de transmission divers et particulièrement flexibles. Nous expliciterons à l’aide de l’analyse d’études fécondes conceptuellement, les raisons du choix de l’étude de la composante épigénétique de l’hérédité non génétique pour expliquer le changement de paradigme à l’œuvre dans les sciences de l’évolution.

La transmission des variations épigénétiques s’effectue principalement selon deux modes : soit selon un mode de transmission mendélien comme les caractères génétiques lorsqu’il s’agit de marques épigénétiques apposées de manière stochastique au cours du développement dans les cellules germinales, soit selon un mode de transmission sous stimulus comportemental ou environnemental qui se réitère aussi souvent que le stimulus existe au cours des générations et qui peut avoir des effets aussi importants sur le phénotype que le premier mode de transmission (14).

Dans le premier cas de transmission mendélienne, on parle de marques épigénétiques métastables appelées épimutations ou épiallèles, apposées au niveau de l’ADN ou de la chromatine au cours du développement et pouvant avoir des conséquences phénotypiques à long terme (23),(22). Ces épiallèles peuvent être étudiés de la même façon que les mutations génétiques, c’est-à-dire selon le modèle de la génétique quantitative avec la création d’une variance épigénétique en plus de la variance génétique (10,14). Les principales modifications épigénétiques qui sont à l’œuvre et qui induisent des modifications (méta)stables (car réversibles) concernent la méthylation de l’ADN[6] et l’acétylation[7] des protéines histones.

L’exemple de la transmission épigénétique d’une variation du locus du gène Agouti[8] chez la souris en 1998 est le premier exemple de variation épigénétique liée à un phénotype et héritable de façon mendélienne chez les mammifères (24). Dans l’étude de Morgan et al., l’insertion d’un type particulier de transposon[9] dans un exon non codant en amont du gène Agouti, dérégule l’expression de la protéine ce qui donne naissance à des souris à poil jaune et est par ailleurs susceptible d’induire de l’obésité, du diabète et une susceptibilité accrue au cancer. Le degré de variation du phénotype (d’une fourrure jaune au brun agouti en passant par un pelage mosaïque) est dû au degré de méthylation du tranposon qui va moduler l’expression du locus agouti. Cette modification épigénétique est héritée de façon mendélienne, mais uniquement du côté féminin. Cela signifie que la marque épigénétique était présente dans les cellules sexuelles germinales féminines et qu’elle a été transmise au cours de la méiose dans l’ovocyte. Un effet maternel et grand-maternel a ainsi pu être mis en évidence. Cette étude ayant été effectuée chez des souris de même génotype, consanguines, issues de croisements répétés entre frères et sœurs, les variations du phénotype observées sont donc bien dues à des variations épigénétiques.

Dans le second cas, lors d’une induction sous stimuli environnementaux (y compris l’environnement social), on a affaire à une action directe de l’environnement ou du comportement d’un autre individu sur l’héritabilité d’une variation épigénétique concernant un individu donné sans qu’il y ait passage dans les cellules sexuelles germinales (25,26). Dans ce cas, les variations épigénétiques bénéficient directement de deux capacités de l’environnement au sens large (y compris social) : sa capacité à stimuler la variation d’abord et sa capacité à sélectionner des variations adaptatives en cas d’influence environnementale durable (27). Un exemple de programmation comportementale du statut épigénétique d’un gène est donné par l’étude de Weaver et al. en 2004 (25). Dans cette étude, c’est le comportement maternel de léchage, toilettage et allaitement chez la ratte qui va moduler en fonction de son intensité la régulation épigénétique du locus du récepteur GR aux glucocorticoïdes chez les petits. Des différences stables du comportement maternel durant la première semaine de vie qui est une période critique pour le développement du système nerveux, vont induire des phénotypes différents chez les petits au niveau de la réponse au stress. Les différences phénotypiques découlent de degrés variables de méthylation du locus GR et sont réversibles par l’application d’un agent pharmacologique inhibiteur d’une autre modification épigénétique, la déacétylation (modification liée positivement à la méthylation de l’ADN). D’autres études ont montré depuis que le degré de méthylation au niveau du locus d’un gène était modulable également par le régime alimentaire et notamment par l’apport de la méthionine qui est à la base du processus de la méthylation (26).

Par ailleurs, il existe une autre échelle dans les processus épigénétiques puisqu’il existe un ensemble d’éléments régulateurs des processus épigénétiques eux-mêmes. Ce sont soit des structures régulatrices insérées dans la séquence d’ADN parfois à grande distance des gènes, comme les « enhanceurs » (28), soit des petites molécules mobiles appelées micro ARN ou les petits ARN interférants[10] qui sont impliqués dans de nombreux processus chez les eucaryotes tels que l’élimination de la méthylation, l’assemblage de la chromatine et la répression de la formation des protéines qui sont activés dans les réponses immédiates au stress (29). Enfin, les prions, qui sont des protéines dont la conformation tridimensionnelle est devenue pathologique, induisent quant à eux un autre mode de transmission épigénétique puisqu’ils contribuent à transmettre des variations épigénétiques sous influence environnementale (30).

Par conséquent, on peut déduire de l’analyse des modes de transmission des variations épigénétiques que dans tous les cas, le rôle de l’environnement agit sur la détermination du phénotype. En effet, dans le cas où les transposons sont proches de gènes comme pour le locus Agouti, on sait également qu’ils sont soumis à l’influence du stress biotique ou abiotique qui peut induire des différences de méthylation et induire une diversification des phénotypes (10). Rappelons que le phénotype d’un individu se définit en fonction de sa constitution génétique, des processus développementaux qu’il a connus et de son environnement spécifique (27). Les variations épigénétiques sont donc impliquées dans deux déterminants sur trois du phénotype individuel. Par définition, la part des variations épigénétiques dans la plasticité phénotypique est donc indéniablement importante. Les variations épigénétiques peuvent induire des changements phénotypiques majeurs en déviants des pics adaptatifs et en réduisant des barrières génétiques entre espèces. On a même émit l’hypothèse de processus de spéciation par sauts épigénétiques adaptatifs, bien que cette hypothèse demande encore à être démontrée de manière rigoureuse.

Enfin, le déterminisme épigénétique ne contredit pas le déterminisme génétique mais peut servir de préliminaire à une fixation génétique des variations et n’empêche en aucun cas les transferts de gènes horizontaux de se produire intra ou inter-espèces (10,14). A ce titre, au plus proche de nous, existe une contribution cruciale à notre évolution, qui est celle issue des relations symbiotiques qu’entretiennent par exemple avec nous les bactéries de notre microbiome intestinal, pour lesquelles, au-delà des transferts de gènes, il conviendrait d’explorer les effets épigénétiques possibles sur notre génome.

Épigénétique écologique

Nous pensons que l’épigénétique, qui a un fonctionnement plastique sous l’influence de l’environnement comme nous l’avons vu dans la partie précédente, ne peut plus faire l’économie de replacer l’objet de la recherche dans des conditions où justement cette plasticité épigénétique pourra se manifester, c’est-à-dire dans des conditions qui se rapprochent le plus possible de celles que connaissent les populations naturelles. La plasticité transgénérationnelle a été décrite comme un mécanisme flexible d’adaptation phénotypique à des environnements hétérogènes ou changeants (31). Il est donc possible d’étudier dans des conditions pouvant induire de nouveaux phénotypes, la plasticité épigénétique à l’œuvre.

L’épigénétique écologique est inspirée de la génétique écologique et se définit par l’étude combinée de variations épigénétiques et écologiques (14). Pour sa part, l’écologie pose deux questions essentielles, celle de la relation entre organismes et facteurs environnementaux abiotiques et celles des interactions biotiques entre organismes (14). Il s’agit donc pour nous d’essayer de connecter la recherche en épigénétique qui bénéficie des outils d’analyse et de séquençage du génome, à la recherche en écologie qui a l’avantage de replacer les individus sur lesquels sont pratiquées les recherches dans un réseau d’interactions, que ce soit avec l’environnement au sens inerte ou que ce soit avec leur environnement social.

La méthode expérimentale utilisée pour répondre à ces questions est celle de Bossdorf et al. dont le déroulement suit trois étapes (14) : la première est l’exposition d’individus (plantes dans ce cas) de même génotype répartis en deux groupes à deux environnements divergents pendant une génération. La deuxième est l’exposition de leurs descendants à des conditions écologiques identiques et stables pendant plusieurs générations (3 à 5 générations). Enfin on observe l’apparition de comportements divergents et stables. Si c’est le cas, on peut en déduire que ces comportements ont été programmés par des variations épigénétiques héritables sous l’influence d’un stimulus environnemental. Il s’agit d’identifier les variants épigénétiques impliqués dans la genèse du changement comportemental chez les descendants. Il y aura par la suite une possibilité accrue de sélection d’une variation potentiellement adaptative si des conditions expérimentales stables continuent d’être appliquées à plus long terme (14,27).

L’ensemble de ces éléments scientifiques conduit aujourd’hui à la proposition que l’épigénétique est la composante de l’hérédité non génétique qui nous donne la meilleure occasion actuellement d’étudier de façon expérimentale et conceptuelle cette plasticité et cette adaptabilité. Nous nous proposons de montrer comment une approche épistémologique qui part des résultats expérimentaux obtenus permet de tester en profondeur cette proposition.